أضرار زواج الاخوة في الرضاعة

التفسير العلمي أو “العملي” لتحريم زواج إخوة الرضاعة هو موضوع يجمع بين الفقه الإسلامي وبين الاكتشافات الحديثة في علم الجينات والمناعة.

بينما يظل السبب الأساسي تعبدياً وشرعياً، إلا أن العلم الحديث كشف عن أبعاد مذهلة تتعلق بكيفية تأثير حليب الأم على تكوين الطفل.

أسباب طبية لتحريم زواج الاخوة بالرضاعة :

إليك أهم التفسيرات العلمية المقترحة لهذا التحريم:

1. نقل الخلايا الجذعية (Stem Cells) أثبتت الدراسات الحديثة أن حليب الأم لا يحتوي فقط على مغذيات، بل يحتوي على خلايا جذعية حية. هذه الخلايا قادرة على اختراق جدار أمعاء الرضيع والانتقال عبر الدورة الدموية لتستقر في أعضاء مختلفة مثل الكبد، البنكرياس، وحتى الدماغ. التأثير: تندمج هذه الخلايا في أنسجة الرضيع وتصبح جزءاً من تكوينه البيولوجي، مما يعني أن الرضيع “يُبنى” حرفياً من جسد المرضعة، وهو ما يفسر وصف الفقهاء قديماً بأن الرضاعة “تُنشز العظم وتُنبت اللحم”.

2. البرمجة المناعية (Immune Programming) :

يحتوي حليب الأم على أجسام مضادة ومعلومات مناعية معقدة. عندما يرضع طفلان من نفس المرأة، فإنهما يكتسبان نفس “البصمة المناعية”. الخطر الوراثي: الزواج بين شخصين يمتلكان بصمة مناعية وتكوين خلوياً متشابهاً جداً يزيد من احتمالية ظهور أمراض وراثية نادرة أو حدوث خلل في الجهاز المناعي للأبناء، تماماً كما يحدث في زواج الأقارب شديد الصلة، ولكن هنا التشابه مكتسب عبر الرضاعة.

3. التعديلات “فوق الجينية” (Epigenetics) أي :

التغيرات في نشاط الجينات (تشغيلها أو إيقافها) دون تغيير تسلسل الـ DNA نفسه فهناك فرضيات علمية تشير إلى أن الحليب يحتوي على جزيئات (مثل microRNA) تؤثر على كيفية تعبير الجينات لدى الرضيع. التشابه البيولوجي: هذا يعني أن الأخوة من الرضاعة، رغم اختلاف جيناتهم الأصلية، قد يتشابهون في “طريقة عمل” هذه الجينات بسبب الحليب المشترك، مما يجعلهم “إخوة بيولوجيين” بصفات مكتسبة وليست موروثة فقط.

فوائد تحريم زواج الاخوة بالرضاعة خلاصة القول:

التحريم يحمي النسل من مخاطر التقاء الصفات البيولوجية المتطابقة بشكل كبير، ويحافظ على سلامة المنظومة الاجتماعية بجعل علاقة الرضاعة علاقة “لحمة” حقيقية وليست مجرد إطعام عابر. الخلاصة: يمكن للرضاعة أن تغير من جينات والتعبير الجيني عند الطفل الرضيع , ويمكن تشبيه زواج أخوة الرضاعة علمياً بزواج الأخوة الحقيقين الذي يسبب الكثير من الامراض الوراثية والتشوهات. فتحريم زواج الأخوة هو لتجنب إنجابهم لأطفال عندهم احتمال كبير للتشوهات والأمراض الوراثية.

التفاصيل فيما يلي :

تُعرف فوائد الرضاعة الطبيعية، وخاصةً للأطفال الخدج، جيدًا. إذ تُقلل هذه الرضاعة من احتمالية إصابة الرضع بمجموعة متنوعة من الأمراض غير المعدية في مراحل لاحقة من حياتهم، كما أنها تُحسّن من نموهم العصبي. ورغم أن الآليات الدقيقة التي تربط الرضاعة الطبيعية بنمو الدماغ لدى الرضع لا تزال غير معروفة، إلا أن التأثيرات اللاجينية المحتملة لحليب الأم، من خلال مكوناته النشطة بيولوجيًا، بما في ذلك الحمض النووي الريبي غير المشفر، والخلايا الجذعية، والميكروبيوم، قد تُفسر هذا الارتباط جزئيًا على الأقل. فالحمض النووي الريبي غير المشفر، سواءً كان قصيرًا أو طويلًا، الموجود داخل حويصلات الحليب الخارجية، بالإضافة إلى الخلايا الجذعية الموجودة في حليب الأم، ينجو من عملية الهضم، ويصل إلى الدورة الدموية، ويمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي. ومن المحتمل أن تُنظم بعض أنواع الحمض النووي الريبي غير المشفر الجينات المسؤولة عن نمو الدماغ ووظائفه، بينما يُمكن للخلايا الجذعية الإيجابية لبروتين نيستين أن تتمايز إلى خلايا عصبية، أو أن تعمل كمنظمات لاجينية في الدماغ. علاوة على ذلك، تُساهم الميكروبات الموجودة في حليب الأم في تكوين ميكروبيوم أمعاء الرضيع، والذي له دور في نمو الدماغ من خلال التعديلات فوق الجينية وتنظيم جزيئات رئيسية. تُقدم هذه المراجعة السردية تحليلًا مُحدثًا للعلاقة بين الرضاعة الطبيعية ونمو الجهاز العصبي للرضع عبر علم التخلق، مُوضحةً كيف يُمكن أن تُؤثر المكونات النشطة بيولوجيًا في حليب الأم على نمو الجهاز العصبي للأطفال مكتملي النمو والأطفال الخدج.

<span data-mce-type="bookmark" style="display: inline-block; width: 0px; overflow: hidden; line-height: 0;" class="mce_SELRES_start"></span>

التفاصيل كما يلي:

1. مقدمة

قبل ما يقرب من خمسين عامًا، كان المجتمع العلمي الدولي يعتقد أن صحة الفرد وظهور الأمراض غير المعدية مرتبطان فقط بتركيبته الجينية، دون أي تأثير من العوامل الخارجية. إلا أن الأنماط الجينية البدائية لم تستطع تفسير الزيادة الهائلة في حالات السرطان واضطرابات التمثيل الغذائي غير المعدية الأخرى [ 1 ]. وقد قدمت فرضية باركر إجابة ثورية لهذه المسألة. فبناءً على ملاحظة ارتفاع معدلات الإصابة بأمراض القلب التاجية والسمنة والسكري من النوع الثاني في أفقر مناطق إنجلترا، تمكن البروفيسور باركر من ربط انخفاض وزن الولادة وسوء الظروف قبل الولادة بأمراض البالغين [ 2 ]. وتنص فرضية “الأصول الجنينية لأمراض البالغين” (FOAD) للبروفيسور باركر على أن جينوم الجنين يُظهر مرونة نمائية [ 3 ]. وقد تُعيد عوامل الإجهاد، مثل سوء التغذية، تشكيل جينوم الجنين لتهيئته لظروف خارج الرحم غير مواتية، مما يسمح لنمط جيني واحد بإنتاج أنماط ظاهرية متعددة تبعًا لظروف الرحم [ 4 ]. على مدى السنوات اللاحقة، توسعت نظرية FOAD لتشمل فرضية “الأصول النمائية للصحة والمرض” (DOHaD)، التي تشير إلى أن التعرضات البيئية خلال المراحل المبكرة من الحياة، سواء قبل الولادة أو بعدها، يمكن أن تؤثر بشكل دائم على الصحة وقابلية الإصابة بالأمراض في مراحل لاحقة من الحياة من خلال “برمجة” النمط الظاهري دون تغيير النمط الجيني [ 5 ، 6 ، 7 ، 8 ]. تتضمن عملية البرمجة هذه تغييرات وراثية في التعبير الجيني، والتي تتوسطها تعديلات فوق جينية مثل مثيلة الحمض النووي، وتعديل الهيستون، وتنشيط أو إسكات الجينات المرتبطة بالحمض النووي الريبي غير المشفر [ 6 ، 9 ، 10 ]. يُشتبه في أن هذه الآليات فوق الجينية تلعب دورًا حاسمًا في البرمجة النمائية [ 11 ]. ومن المعروف أن عوامل الإجهاد لدى الأم، مثل السمنة أو سوء التغذية، والتدخين، وداء السكري، من بين عوامل أخرى، تُعد محفزات للتعديلات فوق الجينية لدى النسل [ 6 ، 12 ].

يحدث الجزء الأكبر من نمو الإنسان خلال الألف يوم الأولى من حياته، بدءًا من لحظة الإخصاب. تُعتبر هذه الفترة من البرمجة المحيطة بالولادة حاسمة في تحديد مسار النمو والصحة لاحقًا [ 13 ، 14 ]. بعد الولادة، من المعروف أن حليب الأم يقلل من احتمالية الإصابة بمجموعة واسعة من الأمراض غير المعدية [ 15 ، 16 ]. قد يُعدّل حليب الأم الآليات فوق الجينية لدى الرضع ويؤثر على صحتهم عبر الأجيال [ 17 ، 18 ]. يُفترض أن حليب الأم يُعزز التعديلات فوق الجينية من خلال مكوناته النشطة بيولوجيًا، بما في ذلك عوامل النمو، والميكروبات المعوية، والخلايا الجذعية، والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs)، والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر [ 16 ، 17 ، 19 ، 20 ]. أظهرت العديد من الدراسات أن الرضاعة الطبيعية، وخاصةً حليب الأم، ترتبط بتحسن النمو العصبي لدى الأطفال مكتملي النمو والخدج على حد سواء [ 21 ، 22 ، 23 ]، في حين ارتبطت مدة الرضاعة الطبيعية الخالصة الأطول بارتفاع معدلات الذكاء [ 24 ] وتحسن النمو المعرفي [ 25 ، 26 ]. وقد تم إثبات التأثير الإيجابي للرضاعة الطبيعية على نمو بنية الدماغ لدى الأطفال الخدج باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ [ 27 ].

لم تتضح بعد الآليات الكامنة وراء العلاقة بين استهلاك حليب الأم، وخاصة حليبها، والنتائج اللاحقة للنمو العصبي، لا سيما لدى فئة الأطفال ذوي الوزن المنخفض جدًا عند الولادة (أقل من 1500 غرام). قد تُساهم التأثيرات اللاجينية المحتملة لحليب الأم في الربط بين الرضاعة الطبيعية ونمو الدماغ/النمو العصبي. ومن المثير للاهتمام، أن شو وآخرون قد أظهروا مؤخرًا أن نسبة استهلاك حليب الأم أثناء إقامة الأطفال ذوي الوزن المنخفض جدًا عند الولادة في المستشفى مرتبطة بتغيرات في أنماط مثيلة الحمض النووي (DNAm) للجينات المرتبطة بالنمو العصبي عند عمر 5.5 سنوات. وقد ارتبطت بعض اختلافات مثيلة الحمض النووي باختلافات في بنية الدماغ ومعدل الذكاء [ 28 ].

في هذه المقالة، نناقش الدور اللاجيني المحتمل للـ miRNAs والـ RNAs الطويلة غير المشفرة والخلايا الجذعية والميكروبيوم الموجود في حليب الأم على التطور العصبي للرضع.

2. الأساليب

في هذه المراجعة السردية، أُجري بحثٌ في الأدبيات باستخدام قواعد البيانات PubMed وMedline وScienceDirect وGoogle Scholar (آخر دخول بتاريخ 4 أغسطس 2023). استُخدمت كلمات مفتاحية محددة مثل حليب الثدي، وعلم التخلق، والحمض النووي الريبوزي غير المشفر، والحمض النووي الريبوزي الميكروي، والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر، والخلايا الجذعية، والميكروبيوم، ونمو الدماغ، والنمو العصبي، والرضع، والولادة المبكرة. شملت معايير الإدراج جميع أنواع المقالات، والمقالات المنشورة في PubMed، والدراسات التي أُجريت على البشر والحيوانات. استُبعدت المقالات غير المكتوبة باللغة الإنجليزية، أو التي لم يتوفر نصها الكامل، أو التي تُصنف ضمن الأدبيات الرمادية. من بين المقالات التي تم استرجاعها في الجولة الأولى من البحث، تم تحديد مقالات إضافية من خلال بحث يدوي في المراجع المذكورة ( الجدول 1 ).

الجدول 1.

خصائص الدراسات المشمولة.

مصادر	أنواع المقالات	عدد المقالات	الدراسات البشرية	الدراسات قبل السريرية (الفئران، الجراء، الجرذان، في المختبر، في الموقع)
PubMed Medline ScienceDirect GoogleScholar	المقالات البحثية	64	52	12
PubMed Medline ScienceDirect GoogleScholar	التقييمات	58
	المجموع	122

3. الحمض النووي الريبوزي الميكروي في حليب الام:

أظهرت العديد من الدراسات الحديثة أن حليب الأم يحتوي على مكونات وُصفت مؤخرًا بأنها حويصلات خارج خلوية [ 29 ]. الحويصلات خارج الخلوية مصطلح يُطلق على جميع الجسيمات المُحاطة بطبقة ثنائية من الفوسفوليبيدات والتي تُفرزها الخلايا في بيئتها، وتشمل الإكسوسومات والحويصلات الدقيقة [ 29 ]. تحمل الإكسوسومات مواد فعالة بيولوجيًا مثل البروتينات والحمض النووي (DNA) والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) [ 29 ، 30 ]. تتميز إكسوسومات حليب الأم بمقاومتها للهضم [ 31 ]، مما يُتيح لها نقل محتوياتها والحمض النووي الريبوزي الميكروي إلى الأنسجة الطرفية عبر الدورة الدموية الجهازية، وتسهيل البرمجة فوق الجينية لمختلف الأنسجة والأعضاء [ 20 ]. لهذا السبب، تُعتبر جزيئات إشارة مهمة (جسيمات الإشارة) بين الأم والطفل [ 20 ، 32 ]. بما أن الإكسوسومات قادرة أيضًا على عبور الحاجز الدموي الدماغي، فمن المحتمل أن يكون التأثير الإيجابي لحليب الثدي على النمو العصبي مرتبطًا بنشاط miRNAs [ 33 ].

تُعدّ جزيئات miRNA جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر، أحادية السلسلة، تتكون من 18 إلى 25 نيوكليوتيدًا. وتوجد هذه الجزيئات في النباتات والحيوانات والفيروسات، وغيرها [ 34 ]، وهي قادرة على التحكم في ما يصل إلى 60% من التعبير الجيني [ 35 ، 36 ] عن طريق تثبيط ترجمة mRNA إلى بروتين. وبالتالي، تُشارك هذه الجزيئات في تنظيم الجينات بعد النسخ [ 37 ، 38 ، 39 ]. يُصنّف حليب الأم كواحد من السوائل البيولوجية التي تحتوي على تركيز عالٍ من جزيئات miRNA، سواءً كانت مُغلّفة في حويصلات خارجية أو كجزيئات حرة، حيث تم تحديد أكثر من 1400 نوع مختلف من miRNA [ 36 ، 40 ]. ولا يقتصر الأمر على غنى حليب الأم بجزيئات miRNA، بل إنه يحتوي أيضًا على أعلى تركيز منها مقارنةً بسوائل الجسم الأخرى، بما في ذلك البلازما [ 20 ، 40 ]. بينما ركزت الأبحاث السابقة على تحليل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) في الجزء الخالي من الدسم من حليب الثدي، كشفت دراسات حديثة تناولت مكونات الدهون والخلايا في الحليب عن كمية وتنوع أكبر من الحمض النووي الريبوزي الميكروي مقارنةً بالجزء الخالي من الدسم [ 36 ]. وأظهرت مراجعة منهجية لثلاثين دراسة حول الحمض النووي الريبوزي غير المشفر في حليب الثدي البشري أن عشرة أنواع من الحمض النووي الريبوزي الميكروي، بما في ذلك miR-148a-3p، وmiR-30a-5p، وmiR-30d-5p، وmiR-22-3p، وmiR-146b-5p، وmiR-200a-3p، وmiR-200c-3p، وlet-7a-5p، وlet-7b-5p، وlet-7f-5p، كانت الأكثر وفرة في جميع مكونات حليب الثدي التي تم فحصها [ 19 ].

تم تحديد عدة عوامل تؤثر على تركيبة جزيئات miRNA في حليب الثدي. على سبيل المثال، تشير الأدلة إلى أن تركيز جزيئات miRNA في حليب الأم يتأثر بمرحلة الإرضاع. فقد أفاد هاتمول وزملاؤه أن التركيز الكلي لجزيئات miRNA في اللبأ كان أعلى بكثير من تركيزها في الحليب الناضج [ 40 ]. وبالمثل، وجد شي وزملاؤه أن تركيزي let-7a وmiRNA-378 كانا أعلى، بينما كان تركيز miRNA-30B أقل، في اللبأ مقارنةً بالحليب الناضج [ 41 ]. في المقابل، وجدت دراسة أخرى مستويات متقاربة من let-7a وmiR-16 وmiR-21 وmiR-146b وmiR-181a وmiR-150 وmiR-223 عبر مختلف مراحل الإرضاع [ 42 ]. كما لوحظت اختلافات بين الأنواع وفي التعبير عن العديد من جزيئات miRNA بين الحليب الأولي والحليب النهائي [ 18 ]. على الرغم من تحديد غالبية جزيئات miRNA المعروفة في حليب ما قبل الرضاعة وما بعدها، فقد وُجد أن عددًا منها خاص بحليب ما قبل الرضاعة ( عددها 159) أو حليب ما بعد الرضاعة ( عددها 180)؛ ولم يُعثر على أي من جزيئات miRNA الخاصة بحليب ما قبل الرضاعة في أي من عينات حليب ما بعد الرضاعة، والعكس صحيح [ 43 ]. ومن المثير للاهتمام أن التخزين في المجمد عند درجة حرارة -80 درجة مئوية لم يؤثر على الاختلافات في جزيئات miRNA في حليب الثدي، مما يدل على استقرارها [ 18 ].

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر حالات الأم، مثل داء السكري، وزيادة الوزن أو السمنة، والنظام الغذائي، وحتى العوامل النفسية والاجتماعية والتوتر، على جزيئات miRNA في حليب الأم. في دراسة أجراها شات وآخرون، وُجد أن مستويات miRNA-148a وmiRNA-30b وmiRNA-let-7a وmiRNA-let-7d منخفضة في حليب الأمهات المصابات بسكري الحمل [ 44 ]. كما تم الكشف عن مستويات غير طبيعية للعديد من جزيئات miRNA في حليب الثدي للأمهات المصابات بداء السكري من النوع الأول [ 45 ]. علاوة على ذلك، في دراسة أجراها كوبسو وآخرون، وُجد أن التعبير عن غالبية جزيئات miRNA (374 من أصل 419) التي تم تحليلها في الحويصلات خارج الخلوية لحليب الأم يرتبط عكسيًا بمؤشر كتلة الجسم للأم [ 46 ]. وبالمثل، شاه وآخرون. أظهرت دراسة أن محتوى الإكسوسومات في حليب الثدي من جزيئات miRNA المختارة، مثل miR-148a وmiR-30b، كان أقل بنسبة 30% و42% على التوالي لدى الأمهات ذوات الوزن الزائد/السمنة مقارنةً بمجموعة ضابطة من ذوات الوزن الطبيعي [ 47 ]. وفي دراسة أخرى، تم التعبير بشكل مختلف عن 19 جزيئًا من miRNA، بما في ذلك miR-575 وmiR-630 وmiR-642a-3p وmiR-652-5p، والتي ترتبط، سواءً بشكل مباشر أو من خلال جيناتها المستهدفة، بأمراض عصبية واضطرابات نفسية، في إكسوسومات حليب الثدي لدى الأمهات المرضعات البدينات [ 48 ]. وفيما يتعلق بالنظام الغذائي للأمهات، أظهرت الحيوانات التي تغذت على نظام غذائي مُسبب للسمنة تركيزات أعلى من miR-222 ومستويات أقل من miR-200 وmiR-26 مقارنةً بالمجموعة الضابطة [ 49 ]. في البشر، لوحظ ارتفاع في مستوى التعبير عن جزيئات miRNA الجديدة، وتحديدًا miR-67 وmiR-27، في كريات دهون حليب النساء اللواتي اتبعن نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون مقارنةً باللواتي اتبعن نظامًا غذائيًا غنيًا بالكربوهيدرات مع محتوى مماثل من السعرات الحرارية والبروتين [ 50 ]. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط الإجهاد الذي تعرضت له الأم طوال حياتها والأحداث الحياتية السلبية أثناء الحمل بالكشف عن بعض جزيئات miRNA والتعبير عنها في حليب الثدي، مثل hsa-miR-96-5p وhsa-miR-155-5p، والتي قد تكون مرتبطة بالإجهاد، والنمو بعد الولادة، والوظائف الإدراكية للنسل [ 51 ].

فيما يتعلق بالارتباط بين جزيئات miRNA الموجودة في حليب الأم وتحسين النمو العصبي لدى الرضع، تشير الأدلة إلى أن العديد من جزيئات miRNA في حليب الأم، مثل let-7a وmiR-15b وmiR-21 وmiR-29b وmiR-30 وmiR-132 وmiR-138 وmiR-148 وmiR-210 وmiR-574، وغيرها، قد تلعب أدوارًا مهمة في نمو الدماغ ووظيفته [ 52 ]. على سبيل المثال، تُعبر جزيئات let-7 miRNA بكثرة في دماغ الثدييات النامي، وتُنظم تكاثر الخلايا العصبية وتمايزها [ 53 ، 54 ، 55 ]. علاوة على ذلك، أثبت والغراف وزملاؤه أن إدخال miR-132، وهو جزيء miRNA موجود أيضًا في حليب الأم [ 52 ]، إلى قرن آمون لدى فئران بالغة مصابة بمرض الزهايمر، يُعيد تكوين الخلايا العصبية في قرن آمون لدى البالغين ويُحسّن من قصور الذاكرة المرتبط بالمرض [ 56 ]. تُبرز هذه النتائج القيمة العلاجية المحتملة لاستهداف miR-132 في معالجة التنكس العصبي. وبالمثل، أظهرت دراسات أُجريت على الحيوانات والبشر أن miR-148a، وهو أحد أكثر جزيئات miRNA وفرةً في حويصلات حليب الأم [ 19 ]، يشارك في العديد من المسارات الخلوية، وينظم النمو العصبي، ويُمارس تأثيرات وقائية عصبية [ 18 ، 57 ]. علاوة على ذلك، وجد الباحثون أن العديد من جزيئات miRNA مرتبطة باضطراب طيف التوحد، ويمكن استخدامها كمؤشرات حيوية محتملة لتشخيص هذا الاضطراب والتنبؤ بمآله [ 58 ]. كما ناقش ناصري شارغ وزملاؤه في مقال استعراضي [ 59 ] التأثير الوقائي العصبي لبعض جزيئات miRNA الموجودة في الحويصلات، مثل miR-21 وmiR-29b وmiR-30 وmiR-138، والتي قد توجد أيضًا في حليب الأم. تُمارس هذه الميكرو الحمض النووي الريبوزي (miRNAs) تأثيراتها الوقائية العصبية من خلال تعزيز تكوين الخلايا العصبية، وإعادة تشكيل المحاور العصبية وبقائها، بالإضافة إلى تعزيز المرونة العصبية [ 59 ]. وبالتحديد فيما يتعلق بالمرونة العصبية، تشارك العديد من الميكرو الحمض النووي الريبوزي في اللدونة المشبكية [ 60 ]، بينما تُشارك بعض الميكرو الحمض النووي الريبوزي الموجودة في الحويصلات الخارجية لحليب الأم في تنظيم الجينات في المشابك العصبية الدماغية وفي نقل الحويصلات المشبكية [ 61 ]. ومن الجدير بالذكر أن ما يقرب من نصف الميكرو الحمض النووي الريبوزي ذات التأثيرات المحتملة على نمو المشابك العصبية في الثدييات وُجدت ضمن أفضل 288 ميكرو حمض نووي ريبوزي تم تحديدها في الحويصلات الخارجية لحليب الأم [ 62 ].

على الرغم من وجود دراسات تُظهر أن غالبية جزيئات miRNA المُعبَّر عنها في حليب الأم عند الولادة الكاملة موجودة أيضًا في حليب الأم عند الولادة المبكرة (المستخلص من أمهات أنجبن في الموعد المحدد وأمهات أنجبن مبكرًا، على التوالي) [ 63 ، 64 ]، فقد تم الإبلاغ عن اختلافات في العديد من جزيئات miRNA بين حليب الأم عند الولادة المبكرة وحليب الأم عند الولادة الكاملة [ 63 ، 65 ]. على سبيل المثال، لاحظ شيف وآخرون مستويات أعلى من miR-148 ومستويات أقل من miRNA-320 في كلٍّ من الجزء الخالي من الدسم والجزء الدهني من عينات اللبأ لدى الأمهات اللواتي أنجبن مبكرًا مقارنةً بحليب الأم عند الولادة الكاملة [ 65 ]. توجد أيضًا أدلة تشير إلى أن أنماط التعبير لتسعة جزيئات miRNA (miR378a-3p، miR378c، miR-378g، miR-1260a، miR-1260b، miR-4783-5p، miR-4784، miR-5787، وmiR-7975) في الجزء الدهني والجزء الخالي من الدسم من حليب الثدي لدى الأطفال الخدج أظهرت اختلافات مقارنةً بتلك الموجودة في حليب الثدي لدى الأطفال مكتملي النمو. وترتبط الجينات المستهدفة لهذه الجزيئات وظيفيًا بعمليات الأيض الأساسية وتخليق الدهون [ 63 ]. وفي الدراسة نفسها، تبين أيضًا أن 113 جزيئًا من جزيئات miRNA أظهرت اختلافات كبيرة في التعبير بين عينات الدهون من حليب الثدي لدى الأطفال مكتملي النمو والأطفال الخدج. ومن بين هذه الجزيئات، أظهر 68 جزيئًا انخفاضًا في التعبير في الجزء الدهني من حليب الثدي لدى الأطفال الخدج، بينما أظهر 45 جزيئًا ارتفاعًا في التعبير [ 63 ]. أظهرت دراسات أُجريت على الحيوانات أدلةً على أن محتوى الإكسوسومات في حليب الثدي لدى الأطفال الخدج يمتلك القدرة على تعزيز التئام الأنسجة لدى الأطفال الخدج المصابين بالتهاب الأمعاء، والحماية من التهاب الأمعاء الناخر [ 66 ]. كما أظهرت أدلة حديثة اختلافاتٍ جوهرية بين إكسوسومات حليب الثدي لدى الأطفال الخدج والأطفال مكتملي النمو في العديد من جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs) المرتبطة بنمو الدماغ والجهاز العصبي، بما في ذلك miR-3196، وmiR-1249-3p، وmiR-7847-3p، وmiR-1908-3p، وmiR-23b-3p، وغيرها [ 61 ]. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث في هذا المجال.

بشكل عام، تُظهر هذه النتائج أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs)، وهي مُعدِّلات جينية معروفة، وفيرة في حليب الثدي البشري، وتتأثر بعدة عوامل ذات صلة بالرضاعة الطبيعية، وصحة الأم، والأمراض، والولادة المبكرة. ويمكنها الوصول إلى الدماغ عبر عبور الحاجز الدموي الدماغي، في حين أن العديد منها يمتلك تأثيرات وقائية عصبية، ويمكنه تنظيم التعبير عن الجينات المتورطة في نمو دماغ الرضع ووظائفه

الآليات المحتملة التي قد تُسهم من خلالها جزيئات miRNA وlncRNA الموجودة في حليب الثدي في سلسلة إشارات الدماغ لدى الرضع. تُنتج خلايا الغدة الثديية حويصلات خارجية (إكسوسومات) وتُطلقها في حليب الثدي. تمتص خلايا أمعاء الرضيع هذه الحويصلات، وهي قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي. بمجرد دخولها خلايا الدماغ، تُطلق الإكسوسومات محتوياتها (بما في ذلك جزيئات miRNA وlncRNA). تستهدف جزيئات miRNA الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، ويؤدي هذا الارتباط إلى تعديل التعبير الجيني. يمكن لجزيئات lncRNA التفاعل مع الجينات القريبة من الجينات المشفرة للبروتين، وقد يشمل هذا التفاعل تنظيمًا موضعيًا (cis) للجينات المجاورة أو تنظيمًا متبادلًا (trans) للجينات في مناطق بعيدة.

4. الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر:

بالإضافة إلى الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA)، يحتوي حليب الثدي أيضًا على أنواع أخرى من الحمض النووي الريبوزي التنظيمي غير المشفر، مثل الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA). يتكون الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر عادةً من 200 نيوكليوتيد على الأقل [ 67 ]. ويتشكل غالبًا من خلال عملية التضفير لاثنين أو أكثر من الإكسونات المشتقة من مناطق جينومية تقع بالقرب من الجينات المشفرة للبروتينات [ 19 ].

تؤدي الحموض النووية الريبية الطويلة غير المشفرة (lncRNAs) دورًا محوريًا في عمليات حيوية مثل تكوين الخلايا العصبية، وتكوين المشابك العصبية، ونمو الدماغ . وقد كشف استخدام تقنيات الإنتاجية العالية عن تعبيرها النوعي في أنواع خلايا محددة، وأجزاء خلوية فرعية، ومناطق دماغية متنوعة [ 68 ، 69 ]. وتُظهر العديد من الحموض النووية الريبية الطويلة غير المشفرة أنماط تعبير تختلف باختلاف العمر [ 70 ]، وتساهم بفعالية في تحديد مصير الخلايا العصبية [ 71 ]. ونظرًا لدورها في هذه العمليات الأساسية، فإن أي تعبير غير طبيعي لهذه النسخ قد يؤدي إلى اضطرابات في النمو العصبي أو اضطرابات نفسية عصبية، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، اضطراب طيف التوحد والفصام [ 71 ، 72 ].

رصد كارلسون وزملاؤه 55 جزيئًا من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل (lncRNAs) (من أصل 87 جزيئًا تم فحصها) في حويصلات الإكسوسوم الموجودة في حليب الأم؛ ومن بينها، وُجد أن 5 جزيئات (CRNDE، وDANCR، وGAS5، وSRA1، وZFAS1) موجودة في أكثر من 90% من عينات الحليب. ومن المعروف أن العديد من جزيئات الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل المرصودة لها أدوار فوق جينية مهمة في وظائف المناعة والتمثيل الغذائي، وقد تكون مرتبطة بنمو الأطفال وصحتهم [ 73 ].

بالإضافة إلى ذلك، قام مورتزي وآخرون [ 74 ] بفحص 88 من الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل (lncRNAs) في حويصلات حليب الثدي، وأظهروا أن 13 منها وُجدت في أكثر من 85% من عينات الحليب، بينما وُجد 31 منها في أكثر من 50% من العينات. وفي الدراسة نفسها، قورن تعبير الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل بين حليب الثدي لدى الأطفال الخدج والأطفال مكتملي النمو. وأظهر تحليل التعبير التفاضلي اختلافات لا تقل عن الضعف في تعبير الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل بين المجموعتين، حيث كانت مستوياته أعلى في حليب الثدي مكتمل النمو مقارنةً بحليب الثدي لدى الأطفال الخدج [ 74 ]. ومن المثير للاهتمام، أنه على الرغم من وفرة الحمض النووي الريبوزي غير المشفر المنشط عند تلف الحمض النووي (NORAD) في الحويصلات في كل من حليب الثدي لدى الأطفال الخدج والأطفال مكتملي النمو، فقد وُجد أن تعبيره منخفض بشكل ملحوظ في حويصلات حليب الثدي لدى الأطفال الخدج. في دراسات سابقة، عُرف NORAD بأنه حمض نووي ريبوزي غير مشفر طويل يشارك في مسار استجابة وإصلاح تلف الحمض النووي، ويُشار إليه باسم “حارس الجينوم البشري”. ثبت أن لـ NORAD دورًا وقائيًا في تخفيف تلف الدماغ، وموت الخلايا المبرمج، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب الناجم عن إصابة نقص التروية الدماغية/إعادة التروية [ 75 ]. تتضمن آلية عمله الوقائية تنظيم miR-30a-5p وما يتبعه من زيادة في التعبير عن YWHAG [ 75 ]. ويمكن القول إن استخدام الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNAs)، وخاصة NORAD، المعزول من حليب الأم، قد يوفر وسيلة محتملة لحماية الأطفال الخدج وتحسين نموهم العصبي.

يُعدّ Sox2OT (النسخة المتداخلة مع Sox2) أحد أنواع الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) التي تُظهر أنماط تعبير محددة أثناء نمو الدماغ وتمايز الخلايا السلفية. وقد ثبت أنه من خلال تثبيط تعبير Sox2OT في الفئران، تحسّنت العيوب الناجمة عن الإنتان في تكوين الخلايا العصبية في الحصين والوظائف الإدراكية. وقد تحقق هذا التحسن من خلال خفض مستوى عامل النسخ SOX2. وبالتالي، قد يُبشّر تثبيط مسار الإشارات الذي يشمل Sox2OT وSOX2 بنهج علاجي محتمل لعلاج أو منع التلف العصبي المرتبط باعتلال الدماغ الناجم عن الإنتان [ 76 ]. ومع ذلك، لم تُدرس بعدُ إمكانية وجود Sox2OT أو العوامل المثبطة لهذا الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر في حليب الثدي البشري.

يتضح مما سبق أن الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل (lncRNAs) في حليب الثدي، مقارنةً بالحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs)، لم يحظَ بدراسة كافية حتى الآن، واقتصرت دراسته على الجوانب المناعية والأيضية. وقد وُجد أن NORAD، المعروف بـ”حارس الجينوم البشري” والذي ثبت دوره في حماية الخلايا العصبية عبر آليات فوق جينية، متوفر بكثرة في حليب الثدي البشري؛ إلا أنه انخفض مستواه في حليب الأطفال الخدج مقارنةً بحليب الأطفال مكتملي النمو. لذا، ثمة حاجة إلى مزيد من الدراسات لبحث الحمض النووي الريبوزي غير المشفر في حليب الثدي البشري وعلاقته بنمو الدماغ والجهاز العصبي لدى الأطفال مكتملي النمو والخدج.

5. الخلايا الجذعية في حليب الأم:

تتمتع الخلايا الجذعية بقدرة فائقة على التجدد الذاتي، والحفاظ على حالتها غير المتمايزة، والتمايز إلى أنواع وأنسجة خلوية مختلفة في ظروف محددة [ 77 ، 78 ، 79 ]. في المقابل، تحافظ الخلايا البالغة تقليديًا على التزامها بنسبها الخلوية، إلا أن الدراسات الحديثة كشفت عن مناهج واعدة لتحفيز المرونة الخلوية، مما يسمح لها بالتحول إلى أنواع خلوية متنوعة. يحمل هذا الإنجاز دلالات هامة للعلاجات الخلوية في مجال الطب التجديدي [ 79 ].

يعود اكتشاف الخلايا الجذعية في حليب الأم إلى عام 2007 [ 80 ]، مما يُبرز وجودها في هذا السائل الفريد. لطالما عُرفت الرضاعة الطبيعية بفوائدها الوقائية ضد الأمراض التي قد تظهر لاحقًا في الحياة، على الرغم من أن آليتها الدقيقة لا تزال غير واضحة. ويُقدم وجود الخلايا الجذعية في حليب الأم، سواءً للأطفال الخدج أو مكتملي النمو [ 81 ]، تفسيرًا محتملاً لهذه الفوائد. ومن المثير للاهتمام، أنه في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات، تنجو الخلايا الجذعية في حليب الأم من عملية الهضم وتدخل إلى الدورة الدموية والدماغ، حيث يمكن أن تتمايز إلى خلايا عصبية وخلايا دبقية [ 82 ].

تحتوي الخلايا الجذعية المستخلصة من حليب الأم على مواد وراثية وجزيئات حيوية نشطة، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA)، الذي يعمل كمنظمات فوق جينية [ 83 ]. وقد تُعزى الفوائد الصحية لهذه الخلايا الجذعية إلى تأثير الإفرازات الخلوية التي تُفرزها هذه الخلايا [ 84 ، 85 ]. علاوة على ذلك، وباستخدام مؤشر النستين، حدد كريجان وزملاؤه خلايا جذعية محتملة إيجابية للنيستين في حليب الأم [ 80 ]. يُعد النستين (اختصارًا لبروتين الخلايا الجذعية العصبية الظهارية) مؤشرًا للخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يمكنها التمايز إلى خلايا عصبية [ 86 ]. في الواقع، أظهر حسيني وزملاؤه [ 87 ] أن الخلايا الجذعية المستخلصة من حليب الأم قادرة على التمايز إلى سلالات عصبية (الخلايا الدبقية قليلة التغصن، والخلايا النجمية، والخلايا العصبية). تُقدم هذه القدرة على التمايز للخلايا الجذعية المستخلصة من الحليب رؤى قيّمة حول فوائد حليب الأم في النمو العصبي. كما يُشير هذا الاكتشاف إلى إمكانية استخدام هذه الخلايا كمصدر مناسب وسهل لعلاجات استبدال الخلايا التي تستهدف أمراض الدماغ. وهكذا، يبدو أن الخلايا الجذعية الموجودة في حليب الثدي، سواءً من خلال تمايزها إلى خلايا عصبية أو/و من خلال عملها كمنظمات فوق جينية في الدماغ ، قد فتحت آفاقًا جديدة في تفسير التأثير الإيجابي لحليب الأم على المدى القصير والطويل. ومع ذلك، لا يزال البحث جاريًا لتوضيح آليات عملها بدقة بعد الرضاعة الطبيعية وتحديد مدى قدراتها.

الآليات المحتملة التي قد تؤثر من خلالها الخلايا الجذعية في حليب الثدي على سلسلة الإشارات الدماغية لدى الرضع. أثناء الرضاعة الطبيعية، يتناول الرضيع حليب الثدي الذي يحتوي على خلايا جذعية، والتي قد تعبر الحاجز الدموي الدماغي. بمجرد دخولها الدماغ، قد تطلق الخلايا الجذعية جزيئات نشطة بيولوجيًا، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA)، مما يُحدث تأثيرات فوق جينية، كما قد تتمايز إلى سلالات عصبية.

6. أثر الميكروبيوم الموجود في حليب الأم على الرضيع وأخوة الرضاعة:

خضع الميكروبيوم، الذي يشمل جينومات جميع الكائنات الدقيقة، التكافلية والممرضة، في بيئة محددة، لدراسات مستفيضة [ 88 ، 89 ]. وقد عزت الافتراضات السابقة المتعلقة بوجود البكتيريا في حليب الأم وجودها إلى التلوث أو التهاب الضرع [ 90 ، 91 ]. إلا أنه خلال أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، ظهرت أبحاث كشفت عن وجود بكتيريا متعايشة في حليب الأم، وقدمت أدلة على أن الحمض النووي لهذه البكتيريا يختلف عن ذلك الموجود على سطح جلد الثدي، مما يشير إلى أنها كيانات متميزة [ 92 ، 93 ، 94 ]. وباستخدام تقنيات التسلسل الجيني من الجيل التالي، وُجد أن نصف تعداد الكائنات الدقيقة كان متطابقًا في جميع عينات الحليب التي تُشكل الميكروبيوم البكتيري الأساسي (البكتيريوم) [ 95 ]. وتشمل الشعب السائدة التي تم الإبلاغ عنها في حليب الأم: البروتيوكتيريا، والفيرميكوتس، والأكتينوبكتيريا، والبكتيرويديتس. عند فحص مستوى الجنس، تشمل أكثر التصنيفات وفرة Bifidobacterium و Lactobacillus و Streptococcus و Staphylococcus و Ralstonia و Bacteroides و Enterobacter و Enterococcus، من بين أمور أخرى [ 96 ، 97 ].

قد تتأثر تركيبة الميكروبات الموجودة في حليب الثدي بعوامل مختلفة. ومن بينها، تم بحث تأثير مرحلة الإرضاع على تركيبة الميكروبات في حليب الثدي في العديد من الدراسات [ 98 ، 99 ، 100 ، 101 ، 102 ]. وقد تباينت النتائج، حيث أشارت بعض الدراسات إلى ارتفاع إجمالي الحمل البكتيري في اللبأ مقارنةً بالحليب الناضج [ 98 ، 99 ]، بينما لاحظت دراسات أخرى زيادة في الحمل البكتيري طوال فترة الإرضاع [ 100 ، 101 ]. في المقابل، لم ترصد بعض الدراسات تغيرات كبيرة في أعداد البكتيريا في عينات حليب الثدي التي جُمعت خلال الشهر الأول بعد الولادة، مما يشير إلى استقرار التركيبة الميكروبية خلال هذه الفترة المبكرة [ 102 ]. تُبرز هذه النتائج المتباينة مدى تعقيد وتنوع الميكروبات الموجودة في حليب الثدي.

إن تعقيد وتنوع الميكروبات الموجودة في حليب الثدي لهما آثار مهمة على فهم تأثير العوامل الأخرى على تركيبها. فقد أظهرت ثلاث دراسات منفصلة، شملت 84 و125 و20 امرأة على التوالي [ 97 ، 103 ، 104 ، 105 ]، أن تناول البروبيوتيك أثناء الحمل لم يؤثر على تركيب ميكروبات حليب الثدي. وبالمثل، دُرست آثار التدخين على تنوع وتركيب ميكروبات حليب الثدي في دراسة شملت 393 مشاركة، ولم تُظهر أي تأثيرات ذات دلالة إحصائية [ 96 ]. وعند النظر في طرق شفط الحليب، لوحظ أن استخدام مضخة الثدي بدلاً من الشفط اليدوي يرتبط بانخفاض ثراء البكتيريا في حليب الثدي؛ وقد يُعزى ذلك إلى عدم اتباع بروتوكول التعقيم المُستخدم في جمع الحليب [ 96 ].

يمكن أن تؤثر عوامل الأم، مثل مؤشر كتلة الجسم (BMI) والحالات الصحية، كالحساسية ومرض السيلياك، على تكوين الميكروبات الموجودة في حليب الأم. فعلى سبيل المثال، تميل النساء ذوات مؤشر كتلة الجسم المرتفع إلى امتلاك مجتمع بكتيري أقل تنوعًا في ميكروبات حليب الثدي، إلى جانب ارتفاع إجمالي الحمل البكتيري وزيادة وفرة بكتيريا اللاكتوباسيلس في اللبأ [ 106 ]. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه في دراسات أخرى، لم يُلاحظ أي تأثير يُذكر لمؤشر كتلة الجسم على تكوين ميكروبات حليب الثدي [ 96 ، 107 ]. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن الأمهات المصابات بالحساسية لديهن أعداد أقل بكثير من بكتيريا البيفيدوباكتيريا في حليب الثدي مقارنةً بالأمهات غير المصابات بالحساسية، وذلك وفقًا لتقييم باستخدام بادئات محددة [ 108 ]. وبالمثل، وُجد أن النساء المصابات بمرض السيلياك لديهن مستويات نسبية أقل من بكتيريا البيفيدوباكتيريوم والبكتيرويدس في حليب الثدي [ 109 ].

أُجريت دراسة مقطعية حديثة لفحص العلاقة بين ميكروبيوم الحليب والتطور العصبي، مع التركيز تحديدًا على مؤشر محيط الرأس بالنسبة للعمر (HCAZ) لدى الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية [ 110 ]. وُجدت اختلافات جوهرية في تكوين ميكروبات الحليب بين الرضع ذوي مؤشر HCAZ ≥ -1 انحراف معياري والرضع ذوي مؤشر HCAZ < -1 انحراف معياري، وذلك في كلتا المرحلتين المبكرة (≤ 46 يومًا بعد الولادة) والمتأخرة (109-184 يومًا بعد الولادة). تميزت المجموعة ذات مؤشر HCAZ ≥ -1 انحراف معياري بوفرة أكبر لأنواع المكورات العقدية المرتبطة بحليب الأم، بينما أظهرت المجموعة ذات مؤشر HCAZ < -1 انحراف معياري، وخاصة في المرحلة المتأخرة من الرضاعة، وفرة أكبر لأنواع مختلفة الوفرة مرتبطة بالبيئة وأنواع انتهازية محتملة. تشير هذه النتائج إلى وجود ارتباط محتمل بين ميكروبيوم الحليب ونمو الدماغ عند الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية أثناء الرضاعة، مما يستلزم، مع ذلك، إجراء مزيد من البحث في التفاعل بين ميكروبيوم حليب الأم والتطور العصبي للرضع [ 110 ].

تتشابه الميكروبات الموجودة في حليب الأم مع ميكروبات الأمعاء في بعض الخصائص. فبعد استقرار البكتيريا في أمعاء الرضع، يصبح تركيب الميكروبات المعوية مميزًا ومتفردًا [ 111 ]. ورغم وجود تباين بين الأفراد، إلا أن معظم هذه الميكروبات يمكن تصنيفها ضمن الشعب الأربع الرئيسية التالية: الفيرميكوتس، والبكتيرويديتس، والأكتينوبكتيريا، والبروتيوبكتيريا [ 111 ]. ويُلاحظ هذا النمط من الشعب أيضًا في التركيب الميكروبي لحليب الأم [ 96 ، 97 ]. وقد أظهرت دراسة أجراها باناراج وآخرون أن المجتمعات البكتيرية في حليب الأم تُسهم في استقرار وتطور ميكروبيوم أمعاء الرضيع [ 112 ]. وتؤكد هذه النتائج على أهمية ميكروبات حليب الأم في تشكيل ميكروبيوم الأمعاء، بما في ذلك استعمارها بالبكتيريا النافعة. وبالمثل، في دراسة سوليس وآخرون، وُجدت سلالات معينة من بكتيريا البيفيدوباكتيريا، التي أظهرت أنماطًا جينية متطابقة تم تحديدها عبر تحليل الحمض النووي متعدد الأشكال المُضخّم عشوائيًا، في كلٍ من عينات حليب الثدي للأمهات وعينات براز أطفالهن التي جُمعت في أوقات مختلفة خلال الأشهر الثلاثة الأولى بعد الولادة. تشير هذه النتيجة إلى وجود انتقال رأسي لسلالات محددة من بكتيريا البيفيدوباكتيريا من حليب الأم إلى الرضيع [ 99 ].

تشير الأدلة إلى أن الميكروبيوم المعوي خلال المراحل المبكرة من الحياة يُسهم في إحداث تعديلات جينية، ويرتبط أيضًا بنمو الدماغ والجهاز العصبي [ 113 ، 114 ، 115 ]. ويؤدي استعمار أمعاء الرضيع بعد الولادة، والذي يتأثر بالبكتيريا المعوية للأم، وطريقة الولادة، والتلامس الجلدي المبكر، والنظام الغذائي للرضيع، إلى أنماط جينية محددة قد تؤثر على الوظيفة الوقائية للغشاء المخاطي المعوي ضد المؤثرات الضارة المستقبلية [ 116 ]. علاوة على ذلك، تُفرز الكائنات الدقيقة المعوية جزيئات تصل إلى الدماغ عبر الدورة الدموية بعد امتصاصها، وتؤثر على نمو الدماغ ( الشكل 3 )، لا سيما خلال الفترات الحساسة (محور الأمعاء-الدماغ) [ 117 ]. ومن المثير للاهتمام، أن دراسة حديثة أُجريت على نموذج فأر مُعدّل وراثيًا، أظهرت أن الميكروبيوم المعوي غير الطبيعي لدى الأطفال الخدج له آثار سلبية على تنظيم الدماغ ونضجه، وعلى استقلاب الدماغ، وكذلك على السلوك والذاكرة [ 114 ]. أدى الربط بين الميكروبيوم المعوي ووظائف الدماغ إلى إجراء دراسات حول دوره المحتمل في الاضطرابات العصبية السلوكية، مثل اضطراب طيف التوحد، والقلق، واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط [ 118 ]. وقد أشارت التقارير إلى أن الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد يعانون من خلل في الميكروبيوم المعوي، مع وفرة في بكتيريا البكتيرويديتس في البراز [ 119 ]. ويمكن أن يفسر وجود هذه البكتيريا في عينات البراز ظهور أعراض معوية لدى بعض الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد [ 120 ، 121 ]. وبما أن اضطرابات النمو العصبي غالباً ما ترتبط بدرجة الخداج، فإن تحسين البيئة الميكروبية في المراحل المبكرة من الحياة يصبح أمراً بالغ الأهمية لتعزيز النمو العصبي السليم لدى هذه الفئة المعرضة للخطر [ 122 ]. بالنظر إلى أن ميكروبيوم حليب الأم يستوطن أمعاء الرضيع ويحتوي على أنواع مشابهة لميكروبيوم أمعاء الرضع، فمن الممكن استنتاج أن ميكروبيوم حليب الأم له تأثيرات فوق جينية، ويرتبط بوظائف دماغ الرضع ونموهم العصبي. ولا تزال الآليات الدقيقة التي يُحدث من خلالها ميكروبيوم حليب الأم هذه التأثيرات على أدمغة الرضع غير واضحة.

الآليات المحتملة التي قد تؤثر من خلالها الميكروبات الموجودة في حليب الأم على مسارات الإشارات الدماغية لدى الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية. تستوطن ميكروبات حليب الأم أمعاء الرضيع، وربما تُحدث تأثيرات جينية مماثلة على دماغه.

7. الاستنتاجات

تتناول هذه المقالة تأثير العوامل النشطة بيولوجيًا في حليب الثدي، مثل الحمض النووي الريبي الميكروي (miRNAs) والحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (lncRNAs) والخلايا الجذعية والميكروبيوم، على التطور العصبي للأطفال الخدج من خلال الآليات اللاجينية.

تُعدّ جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs)، وهي جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي تُنظّم التعبير الجيني، وفيرة في حليب الأم، ويمكن نقلها إلى الأنسجة الطرفية عبر الحويصلات الخارجية (الإكسوسومات)، وهي حويصلات مقاومة للهضم وقادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي. وتلعب هذه الجزيئات، بما في ذلك let-7a وmiR-15b وmiR-21 وmiR-29b وmiR-30 وmiR-132 وmiR-138 وmiR-148 وmiR-210 وmiR-574، أدوارًا حاسمة في النمو العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي حليب الأم على جزيئات الحمض النووي الريبوزي الطويلة غير المشفرة (lncRNAs)، مثل NORAD، التي تُظهر خصائص وقائية ضد تلف الدماغ والإجهاد التأكسدي والالتهاب. كما تمّ تحديد الخلايا الجذعية، بما في ذلك الخلايا الجذعية العصبية، في حليب الأم، مما يُساهم في آثاره المفيدة على النمو العصبي. علاوة على ذلك، من المُرجّح أن يُشارك ميكروبيوم حليب الأم، المُكوّن من البكتيريا التي تستوطن أمعاء الرضيع، ميكروبيوم الأمعاء في تأثيرات مُشابهة على علم التخلق والنمو العصبي لدى الرضيع. تهدف الرؤى الشاملة الواردة في هذه المراجعة إلى توضيح العلاقة بين الرضاعة الطبيعية والآليات الأساسية التي تحرك مفهوم الأصول التنموية للصحة والمرض (DOHaD). من خلال مناقشة المساهمات المحتملة للعناصر النشطة بيولوجيًا في حليب الثدي، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs) والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNAs) والخلايا الجذعية والميكروبيوم، في النمو العصبي عبر العمليات فوق الجينية، تقدم هذه الدراسة رابطًا قويًا بين تجارب الحياة المبكرة والآثار الصحية طويلة الأمد لدى كل من الأطفال الخدج والأطفال المولودين في موعدهم.

الزمر الدموية والصحة والامراض

العلاقة بين الزمرة الدموية والأمراض

آخر تحديث: 30/03/2026

References

1.GBD 2015 Obesity Collaborators. Afshin A., Forouzanfar M.H., Reitsma M.B., Sur P., Estep K., Lee A., Marczak L., Mokdad A.H., Moradi-Lakeh M., et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N. Engl. J. Med. 2017;377:13–27. doi: 10.1056/NEJMoa1614362. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2.Wilson J. The Barker hypothesis. An analysis. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1999;39:1–7. doi: 10.1111/j.1479-828X.1999.tb03432.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Calkins K., Devaskar S.U. Fetal origins of adult disease. Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2011;41:158–176. doi: 10.1016/j.cppeds.2011.01.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4.Barker D.J., Osmond C., Kajantie E., Eriksson J.G. Growth and chronic disease: Findings in the Helsinki Birth Cohort. Ann. Hum. Biol. 2009;36:445–458. doi: 10.1080/03014460902980295. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5.Barker D.J. The developmental origins of adult disease. J. Am. Coll. Nutr. 2004;23:588S–595S. doi: 10.1080/07315724.2004.10719428. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
6.Goyal D., Limesand S.W., Goyal R. Epigenetic responses and the developmental origins of health and disease. J. Endocrinol. 2019;242:T105–T119. doi: 10.1530/JOE-19-0009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
7.Holme A.M., Sitras V. Developmental origin of health and disease—Evidence and time for action. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020;99:961–962. doi: 10.1111/aogs.13915. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
8.Heindel J.J., Balbus J., Birnbaum L., Brune-Drisse M.N., Grandjean P., Gray K., Landrigan P.J., Sly P.D., Suk W.A., Cory Slechta D., et al. Developmental Origins of Health and Disease: Integrating Environmental Influences. Endocrinology. 2015;156:3416–3421. doi: 10.1210/en.2015-1394. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9.Petronis A. Epigenetics as a unifying principle in the aetiology of complex traits and diseases. Nature. 2010;465:721–727. doi: 10.1038/nature09230. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10.Deichmann U. Epigenetics: The origins and evolution of a fashionable topic. Dev. Biol. 2016;416:249–254. doi: 10.1016/j.ydbio.2016.06.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
11.Chen M., Zhang L. Epigenetic mechanisms in developmental programming of adult disease. Drug Discov. Today. 2011;16:1007–1018. doi: 10.1016/j.drudis.2011.09.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12.Banik A., Kandilya D., Ramya S., Stünkel W., Chong Y.S., Dheen S.T. Maternal Factors that Induce Epigenetic Changes Contribute to Neurological Disorders in Offspring. Genes. 2017;8:150. doi: 10.3390/genes8060150. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13.Barker D.J.P. Sir Richard Doll Lecture. Developmental origins of chronic disease. Public Health. 2012;126:185–189. doi: 10.1016/j.puhe.2011.11.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
14.Plagemann A. Maternal diabetes and perinatal programming. Early Hum. Dev. 2011;87:743–747. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2011.08.018. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
15.Horta B.L., de Lima N.P. Breastfeeding and Type 2 Diabetes: Systematic Review and Meta-Analysis. Curr. Diab. Rep. 2019;19:1. doi: 10.1007/s11892-019-1121-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16.Camacho-Morales A., Caba M., García-Juárez M., Caba-Flores M.D., Viveros-Contreras R., Martínez-Valenzuela C. Breastfeeding Contributes to Physiological Immune Programming in the Newborn. Front. Pediatr. 2021;9:744104. doi: 10.3389/fped.2021.744104. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17.Ozkan H., Tuzun F., Taheri S., Korhan P., Akokay P., Yılmaz O., Duman N., Özer E., Tufan E., Kumral A., et al. Epigenetic Programming Through Breast Milk and Its Impact on Milk-Siblings Mating. Front. Genet. 2020;11:569232. doi: 10.3389/fgene.2020.569232. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18.Chutipongtanate S., Morrow A.L., Newburg D.S. Human Milk Extracellular Vesicles: A Biological System with Clinical Implications. Cells. 2022;11:2345. doi: 10.3390/cells11152345. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19.Tingö L., Ahlberg E., Johansson L., Pedersen S.A., Chawla K., Sætrom P., Cione E., Simpson M.R. Non-Coding RNAs in Human Breast Milk: A Systematic Review. Front. Immunol. 2021;12:725323. doi: 10.3389/fimmu.2021.725323. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20.Melnik B.C., Stremmel W., Weiskirchen R., John S.M., Schmitz G. Exosome-Derived MicroRNAs of Human Milk and Their Effects on Infant Health and Development. Biomolecules. 2021;11:851. doi: 10.3390/biom11060851. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21.Koh K. Maternal breastfeeding and children’s cognitive development. Soc. Sci. Med. 2017;187:101–108. doi: 10.1016/j.socscimed.2017.06.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
22.Wallenborn J.T., Levine G.A., Santos A.C.D., Grisi S., Brentani A., Fink G. Breastfeeding, Physical Growth, and Cognitive Development. Pediatrics. 2021;147:e2020008029. doi: 10.1542/peds.2020-008029. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23.Lewallen L.P. Breastfeeding is important for cognitive development in term and preterm infants. Evid. Based Nurs. 2012;15:85–86. doi: 10.1136/ebnurs-2012-100619. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
24.Horta B.L., de Mola C.L., Victora C.G. Breastfeeding and intelligence: A systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr. 2015;104:14–19. doi: 10.1111/apa.13139. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
25.Kramer M.S., Aboud F., Mironova E., Vanilovich I., Platt R.W., Matush L., Igumnov S., Fombonne E., Bogdanovich N., Ducruet T., et al. Breastfeeding and child cognitive development: New evidence from a large randomized trial. Arch. Gen. Psychiatry. 2008;65:578–584. doi: 10.1001/archpsyc.65.5.578. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26.Chetta K.E., Schulz E.V., Wagner C.L. Outcomes improved with human milk intake in preterm and full-term infants. Semin. Perinatol. 2021;45:151384. doi: 10.1016/j.semperi.2020.151384. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27.Sullivan G., Vaher K., Blesa M., Galdi P., Stoye D.Q., Quigley A.J., Thrippleton M.J., Norrie J., Bastin M.E., Boardman J.P. Breast Milk Exposure is Associated with Cortical Maturation in Preterm Infants. Ann. Neurol. 2022;93:591–603. doi: 10.1002/ana.26559. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Xu J., Shin J., McGee M., Unger S., Bando N., Sato J., Vandewouw M., Patel Y., Branson H.M., Paus T., et al. Intake of mother’s milk by very-low-birth-weight infants and variation in DNA methylation of genes involved in neurodevelopment at 5.5 years of age. Am. J. Clin. Nutr. 2022;116:1038–1048. doi: 10.1093/ajcn/nqac221. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29.Hu Y., Thaler J., Nieuwland R. Extracellular Vesicles in Human Milk. Pharmaceuticals. 2021;14:1050. doi: 10.3390/ph14101050. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30.He S., Liu G., Zhu X. Human breast milk-derived exosomes may help maintain intestinal epithelial barrier integrity. Pediatr. Res. 2021;90:366–372. doi: 10.1038/s41390-021-01449-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
31.Shandilya S., Rani P., Onteru S.K., Singh D. Small Interfering RNA in Milk Exosomes Is Resistant to Digestion and Crosses the Intestinal Barrier In Vitro. J. Agric. Food Chem. 2017;65:9506–9513. doi: 10.1021/acs.jafc.7b03123. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
32.Melnik B.C., John S.M., Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr. J. 2013;12:103. doi: 10.1186/1475-2891-12-103. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33.Chen C.C., Liu L., Ma F., Wong C.W., Guo X.E., Chacko J.V., Farhoodi H.P., Zhang S.X., Zimak J., Ségaliny A., et al. Elucidation of Exosome Migration across the Blood–Brain Barrier Model In Vitro. Cell. Mol. Bioeng. 2016;9:509–529. doi: 10.1007/s12195-016-0458-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34.Green D., Dalmay T., Chapman T. Microguards and micromessengers of the genome. Heredity. 2016;116:125–134. doi: 10.1038/hdy.2015.84. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
35.Ying S.-Y., Chang D.C., Lin S.-L. The microRNA (miRNA): Overview of the RNA genes that modulate gene function. Mol. Biotechnol. 2008;38:257–268. doi: 10.1007/s12033-007-9013-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36.Carrillo-Lozano E., Sebastián-Valles F., Knott-Torcal C. Circulating microRNAs in Breast Milk and Their Potential Impact on the Infant. Nutrients. 2020;12:3066. doi: 10.3390/nu12103066. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
37.Bartel D.P. Metazoan MicroRNAs. Cell. 2018;173:20–51. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
38.Bartel D.P. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004;116:281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
39.Wang Z. MicroRNA: A matter of life or death. World J. Biol. Chem. 2010;1:41–54. doi: 10.4331/wjbc.v1.i4.41. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40.Hatmal M.M., Al-Hatamleh M.A.I., Olaimat A.N., Alshaer W., Hasan H., Albakri K.A., Alkhafaji E., Issa N.N., Al-Holy M.A., Abderrahman S.M., et al. Immunomodulatory Properties of Human Breast Milk: MicroRNA Contents and Potential Epigenetic Effects. Biomedicines. 2022;10:1219. doi: 10.3390/biomedicines10061219. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
41.Xi Y., Jiang X., Li R., Chen M., Song W., Li X. The levels of human milk microRNAs and their association with maternal weight characteristics. Eur. J. Clin. Nutr. 2016;70:445–449. doi: 10.1038/ejcn.2015.168. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
42.Alsaweed M., Lai C.T., Hartmann P.E., Geddes D.T., Kakulas F. Human Milk Cells and Lipids Conserve Numerous Known and Novel miRNAs, Some of Which Are Differentially Expressed during Lactation. PLoS ONE. 2016;11:e0152610. doi: 10.1371/journal.pone.0152610. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
43.Alsaweed M., Lai C.T., Hartmann P.E., Geddes D.T., Kakulas F. Human Milk Cells Contain Numerous miRNAs that May Change with Milk Removal and Regulate Multiple Physiological Processes. Int. J. Mol. Sci. 2016;17:956. doi: 10.3390/ijms17060956. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44.Shah K.B., Fields D.A., Pezant N.P., Kharoud H.K., Gulati S., Jacobs K., Gale C.A., Kharbanda E.O., Nagel E.M., Demerath E.W., et al. Gestational Diabetes Mellitus Is Associated with Altered Abundance of Exosomal MicroRNAs in Human Milk. Clin. Ther. 2022;44:172–185.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.01.005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45.Mirza A.H., Kaur S., Nielsen L.B., Størling J., Yarani R., Roursgaard M., Mathiesen E.R., Damm P., Svare J., Mortensen H.B., et al. Breast Milk-Derived Extracellular Vesicles Enriched in Exosomes from Mothers With Type 1 Diabetes Contain Aberrant Levels of microRNAs. Front. Immunol. 2019;10:2543. doi: 10.3389/fimmu.2019.02543. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46.Kupsco A., Prada D., Valvi D., Hu L., Petersen M.S., Coull B., Grandjean P., Weihe P., Baccarelli A.A. Human milk extracellular vesicle miRNA expression and associations with maternal characteristics in a population-based cohort from the Faroe Islands. Sci. Rep. 2021;11:5840. doi: 10.1038/s41598-021-84809-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47.Shah K.B., Chernausek S.D., Garman L.D., Pezant N.P., Plows J.F., Kharoud H.K., Demerath E.W., Fields D.A. Human Milk Exosomal MicroRNA: Associations with Maternal Overweight/Obesity and Infant Body Composition at 1 Month of Life. Nutrients. 2021;13:1091. doi: 10.3390/nu13041091. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48.Cho Y.E., Vorn R., Chimenti M., Crouch K., Shaoshuai C., Narayanaswamy J., Harken A., Schmidt R., Gill J., Lee H. Extracellular vesicle miRNAs in breast milk of obese mothers. Front. Nutr. 2022;9:976886. doi: 10.3389/fnut.2022.976886. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49.Pomar C.A., Castro H., Picó C., Serra F., Palou A., Sánchez J. Cafeteria Diet Consumption during Lactation in Rats, Rather than Obesity Per Se, alters miR-222, miR-200a, and miR-26a Levels in Milk. Mol. Nutr. Food Res. 2019;63:e1800928. doi: 10.1002/mnfr.201800928. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
50.Munch E.M., Harris R.A., Mohammad M., Benham A.L., Pejerrey S.M., Showalter L., Hu M., Shope C.D., Maningat P.D., Gunaratne P.H., et al. Transcriptome profiling of microRNA by next-gen deep sequencing reveals known and novel miRNA species in the lipid fraction of human breast milk. PLoS ONE. 2013;8:e50564. doi: 10.1371/journal.pone.0050564. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
51.Bozack A.K., Colicino E., Rodosthenous R., Bloomquist T.R., Baccarelli A.A., Wright R.O., Wright R.J., Lee A.G. Associations between maternal lifetime stressors and negative events in pregnancy and breast milk-derived extracellular vesicle microRNAs in the programming of intergenerational stress mechanisms (PRISM) pregnancy cohort. Epigenetics. 2021;16:389–404. doi: 10.1080/15592294.2020.1805677. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52.Leroux C., Chervet M.L., German J.B. Perspective: Milk microRNAs as Important Players in Infant Physiology and Development. Adv. Nutr. Int. Rev. J. 2021;12:1625–1635. doi: 10.1093/advances/nmab059. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53.Prieto-Colomina A., Fernández V., Chinnappa K., Borrell V. MiRNAs in early brain development and pediatric cancer: At the intersection between healthy and diseased embryonic development. Bioessays. 2021;43:e2100073. doi: 10.1002/bies.202100073. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
54.Deng Z., Wei Y., Yao Y., Gao S., Wang X. Let-7f promotes the differentiation of neural stem cells in rats. Am. J. Transl. Res. 2020;12:5752–5761. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
55.Fairchild C.L.A., Cheema S.K., Wong J., Hino K., Simó S., La Torre A. Let-7 regulates cell cycle dynamics in the developing cerebral cortex and retina. Sci. Rep. 2019;9:15336. doi: 10.1038/s41598-019-51703-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
56.Walgrave H., Balusu S., Snoeck S., Eynden E.V., Craessaerts K., Thrupp N., Wolfs L., Horré K., Fourne Y., Ronisz A., et al. Restoring miR-132 expression rescues adult hippocampal neurogenesis and memory deficits in Alz-heimer’s disease. Cell Stem Cell. 2021;28:1805–1821.e8. doi: 10.1016/j.stem.2021.05.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
57.Zhang H., Liu W., Ge H., Li K. Aberrant expression of miR-148a-3p in Alzheimer’s disease and its protective role against amyloid-beta induced neurotoxicity. Neurosci. Lett. 2021;756:135953. doi: 10.1016/j.neulet.2021.135953. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
58.Schepici G., Cavalli E., Bramanti P., Mazzon E. Autism Spectrum Disorder and miRNA: An Overview of Experimental Models. Brain Sci. 2019;9:265. doi: 10.3390/brainsci9100265. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
59.Nasirishargh A., Kumar P., Ramasubramanian L., Clark K., Hao D., Lazar S.V., Wang A. Exosomal microRNAs from mesenchymal stem/stromal cells: Biology and applications in neuroprotection. World J. Stem Cells. 2021;13:776–794. doi: 10.4252/wjsc.v13.i7.776. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
60.Aksoy-Aksel A., Zampa F., Schratt G. MicroRNAs and synaptic plasticity—A mutual relationship. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2014;369:20130515. doi: 10.1098/rstb.2013.0515. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
61.Freiría-Martínez L., Iglesias-Martínez-Almeida M., Rodríguez-Jamardo C., Rivera-Baltanás T., Comís-Tuche M., Rodrígues-Amorím D., Fernández-Palleiro P., Blanco-Formoso M., Diz-Chaves Y., González-Freiria N., et al. Human Breast Milk microRNAs, Potential Players in the Regulation of Nervous System. Nutrients. 2023;15:3284. doi: 10.3390/nu15143284. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
62.Lonnerdal B. Human Milk MicroRNAs/Exosomes: Composition and Biological Effects. Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 2019;90:83–92. doi: 10.1159/000490297. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
63.Carney M.C., Tarasiuk A., DiAngelo S.L., Silveyra P., Podany A., Birch L.L., Paul I.M., Kelleher S., Hicks S.D. Metabolism-related microRNAs in maternal breast milk are influenced by premature delivery. Pediatr. Res. 2017;82:226–236. doi: 10.1038/pr.2017.54. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64.Kahn S., Liao Y., Du X., Xu W., Li J., Lönnerdal B. Exosomal MicroRNAs in Milk from Mothers Delivering Preterm Infants Survive in Vitro Digestion and Are Taken Up by Human Intestinal Cells. Mol. Nutr. Food Res. 2018;62:e1701050. doi: 10.1002/mnfr.201701050. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
65.Shiff Y.E., Reif S., Marom R., Shiff K., Reifen R., Golan-Gerstl R. MiRNA-320a is less expressed and miRNA-148a more expressed in preterm human milk compared to term human milk. J. Funct. Foods. 2019;57:68–74. doi: 10.1016/j.jff.2019.03.047. [DOI] [Google Scholar]
66.Wang X., Yan X., Zhang L., Cai J., Zhou Y., Liu H., Hu Y., Chen W., Xu S., Liu P., et al. Identification and Peptidomic Profiling of Exosomes in Preterm Human Milk: Insights into Necrotizing Enterocolitis Prevention. Mol. Nutr. Food Res. 2019;63:e1801247. doi: 10.1002/mnfr.201801247. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
67.Aliperti V., Skonieczna J., Cerase A. Long Non-Coding RNA (lncRNA) Roles in Cell Biology, Neurodevelopment and Neurological Disorders. Non Coding RNA. 2021;7:36. doi: 10.3390/ncrna7020036. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
68.Ng S.Y., Lin L., Soh B.S., Stanton L.W. Long noncoding RNAs in development and disease of the central nervous system. Trends Genet. 2013;29:461–468. doi: 10.1016/j.tig.2013.03.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
69.Shi C., Zhang L., Qin C. Long non-coding RNAs in brain development, synaptic biology, and Alzheimer’s disease. Brain Res. Bull. 2017;132:160–169. doi: 10.1016/j.brainresbull.2017.03.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
70.Lipovich L., Tarca A.L., Cai J., Jia H., Chugani H.T., Sterner K.N., Grossman L.I., Uddin M., Hof P.R., Sherwood C.C., et al. Developmental changes in the transcriptome of human cerebral cortex tissue: Long noncoding RNA transcripts. Cereb. Cortex. 2014;24:1451–1459. doi: 10.1093/cercor/bhs414. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
71.Li L., Zhuang Y., Zhao X., Li X. Long Non-coding RNA in Neuronal Development and Neurological Disorders. Front. Genet. 2018;9:744. doi: 10.3389/fgene.2018.00744. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
72.Wilkinson B., Campbell D.B. Contribution of long noncoding RNAs to autism spectrum disorder risk. Int. Rev. Neurobiol. 2013;113:35–59. doi: 10.1016/b978-0-12-418700-9.00002-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
73.Karlsson O., Rodosthenous R.S., Jara C., Brennan K.J., Wright R.O., Baccarelli A.A., Wright R.J. Detection of long non-coding RNAs in human breastmilk extracellular vesicles: Implications for early child development. Epigenetics. 2016;11:721–729. doi: 10.1080/15592294.2016.1216285. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
74.Mourtzi N., Siahanidou T., Tsifintaris M., Karamichali E., Tasiopoulou A., Sertedaki A., Pesmatzoglou M., Kapetanaki A., Liosis G., Baltatzis G., et al. lncRNA NORAD is consistently detected in breastmilk exosomes and its expression is downregulated in mothers of preterm infants. Int. J. Mol. Med. 2021;48:216. doi: 10.3892/ijmm.2021.5049. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
75.Zhou X., Wang Z., Xu B., Ji N., Meng P., Gu L., Li Y. Long non-coding RNA NORAD protects against cerebral ischemia/reperfusion injury induced brain damage, cell apoptosis, oxidative stress and inflammation by regulating miR-30a-5p/YWHAG. Bioengineered. 2021;12:9174–9188. doi: 10.1080/21655979.2021.1995115. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
76.Yin J., Shen Y., Si Y., Zhang Y., Du J., Hu X., Cai M., Bao H., Xing Y. Knockdown of long non-coding RNA SOX2OT downregulates SOX2 to improve hippocampal neurogenesis and cognitive function in a mouse model of sepsis-associated encephalopathy. J. Neuroinflamm. 2020;17:320. doi: 10.1186/s12974-020-01970-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77.Weissman I.L. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: Barriers and opportunities. Science. 2000;287:1442–1446. doi: 10.1126/science.287.5457.1442. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
78.Kersin S.G., Ozek E. Breast milk stem cells: Are they magic bullets in neonatology? Turk. Arch. Pediatr. 2021;56:187–191. doi: 10.5152/TurkArchPediatr.2021.21006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
79.Briere C.E., McGrath J.M., Jensen T., Matson A., Finck C. Breast Milk Stem Cells: Current Science and Implications for Preterm Infants. Adv. Neonatal. Care. 2016;16:410–419. doi: 10.1097/ANC.0000000000000338. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
80.Cregan M.D., Fan Y., Appelbee A., Brown M.L., Klopcic B., Koppen J., Mitoulas L.R., Piper K.M.E., Choolani M.A., Chong Y.-S., et al. Identification of nestin-positive putative mammary stem cells in human breastmilk. Cell Tissue Res. 2007;329:129–136. doi: 10.1007/s00441-007-0390-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
81.Briere C.E., Jensen T., McGrath J.M., Young E.E., Finck C. Stem-Like Cell Characteristics from Breast Milk of Mothers with Preterm Infants as Compared to Mothers with Term Infants. Breastfeed. Med. 2017;12:174–179. doi: 10.1089/bfm.2017.0002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
82.Aydın M.Ş., Yiğit E.N., Vatandaşlar E., Erdoğan E., Öztürk G. Transfer and Integration of Breast Milk Stem Cells to the Brain of Suckling Pups. Sci. Rep. 2018;8:14289. doi: 10.1038/s41598-018-32715-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
83.Belkozhayev A.M., Al-Yozbaki M., George A., Ye Niyazova R., Sharipov K.O., Byrne L.J., Wilson C.M. Extracellular Vesicles, Stem Cells and the Role of miRNAs in Neurodegeneration. Curr. Neuropharmacol. 2022;20:1450–1478. doi: 10.2174/1570159X19666210817150141. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
84.Davis C., Savitz S.I., Satani N. Mesenchymal Stem Cell Derived Extracellular Vesicles for Repairing the Neurovascular Unit after Ischemic Stroke. Cells. 2021;10:767. doi: 10.3390/cells10040767. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
85.Chang Y.-H., Wu K.-C., Harn H.-J., Lin S.-Z., Ding D.-C. Exosomes and Stem Cells in Degenerative Disease Diagnosis and Therapy. Cell Transplant. 2018;27:349–363. doi: 10.1177/0963689717723636. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
86.Lendahl U., Zimmerman L.B., McKay R.D.G. CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein. Cell. 1990;60:585–595. doi: 10.1016/0092-8674(90)90662-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
87.Hosseini S.M., Talaei-Khozani T., Sani M., Owrangi B. Differentiation of human breast-milk stem cells to neural stem cells and neurons. Neurol. Res. Int. 2014;2014:807896. doi: 10.1155/2014/807896. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
88.Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M., Fraser-Liggett C.M., Knight R., Gordon J.I. The human microbiome project. Nature. 2007;449:804–810. doi: 10.1038/nature06244. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
89.Berg G., Rybakova D., Fischer D., Cernava T., Vergès M.-C.C., Charles T., Chen X., Cocolin L., Eversole K., Corral G.H., et al. Microbiome definition re-visited: Old concepts and new challenges. Microbiome. 2020;8:103. doi: 10.1186/s40168-020-00875-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
90.Gavin A., Ostovar K., Gavin A., Ostovar K. Microbiological Characterization of Human Milk (1) J. Food Prot. 1977;40:614–616. doi: 10.4315/0362-028X-40.9.614. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
91.Jones C.A. Maternal transmission of infectious pathogens in breast milk. J. Paediatr. Child Health. 2001;37:576–582. doi: 10.1046/j.1440-1754.2001.00743.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
92.Martín R., Langa S., Reviriego C., Jimínez E., Marín M.L., Xaus J., Fernández L., Rodríguez J.M. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut. J. Pediatr. 2003;143:754–758. doi: 10.1016/j.jpeds.2003.09.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
93.Collado M., Delgado S., Maldonado A., Rodríguez J. Assessment of the bacterial diversity of breast milk of healthy women by quantitative real-time PCR. Lett. Appl. Microbiol. 2009;48:523–528. doi: 10.1111/j.1472-765X.2009.02567.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
94.Hunt K.M., Foster J.A., Forney L.J., Schütte U.M.E., Beck D.L., Abdo Z., Fox L.K., Williams J.E., McGuire M.K., McGuire M.A. Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS ONE. 2011;6:e21313. doi: 10.1371/journal.pone.0021313. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
95.Yi D.Y., Kim S.Y. Human Breast Milk Composition and Function in Human Health: From Nutritional Components to Microbiome and MicroRNAs. Nutrients. 2021;13:3094. doi: 10.3390/nu13093094. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
96.Moossavi S., Sepehri S., Robertson B., Bode L., Goruk S., Field C.J., Lix L.M., de Souza R.J., Becker A.B., Mandhane P.J., et al. Composition and Variation of the Human Milk Microbiota Are Influenced by Maternal and Early-Life Factors. Cell Host Microbe. 2019;25:324–335.e4. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
97.Zimmermann P., Curtis N. Breast milk microbiota: A review of the factors that influence composition. J. Infect. 2020;81:17–47. doi: 10.1016/j.jinf.2020.01.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
98.Damaceno Q.S., Souza J.P., Nicoli J.R., Paula R.L., Assis G.B., Figueiredo H.C., Azevedo V., Martins F.S. Evaluation of Potential Probiotics Isolated from Human Milk and Colostrum. Probiotics Antimicrob. Proteins. 2017;9:371–379. doi: 10.1007/s12602-017-9270-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
99.Solís G., de los Reyes-Gavilan C.G., Fernández N., Margolles A., Gueimonde M. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria microbiota in breast-milk and the infant gut. Anaerobe. 2010;16:307–310. doi: 10.1016/j.anaerobe.2010.02.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
100.Khodayar-Pardo P., Mira-Pascual L., Collado M.C., Martínez-Costa C. Impact of lactation stage, gestational age and mode of delivery on breast milk microbiota. J. Perinatol. 2014;34:599–605. doi: 10.1038/jp.2014.47. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
101.Dahaban N.M., Romli M.F., Roslan N.R., Kong S.S.-S., Cheah F.-C. Bacteria in expressed breastmilk from mothers of premature infants and maternal hygienic status. Breastfeed. Med. 2013;8:422–423. doi: 10.1089/bfm.2012.0109. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
102.Boix-Amorós A., Collado M.C., Mira A. Relationship between Milk Microbiota, Bacterial Load, Macronutrients, and Human Cells during Lactation. Front. Microbiol. 2016;7:492. doi: 10.3389/fmicb.2016.00492. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
103.Hermansson H., Kumar H., Collado M.C., Salminen S., Isolauri E., Rautava S. Breast Milk Microbiota Is Shaped by Mode of Delivery and Intrapartum Antibiotic Exposure. Front. Nutr. 2019;6:4. doi: 10.3389/fnut.2019.00004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
104.Simpson M.R., Avershina E., Storrø O., Johnsen R., Rudi K., Øien T. Breastfeeding-associated microbiota in human milk following supplementation with Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus La-5, and Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb-12. J. Dairy Sci. 2018;101:889–899. doi: 10.3168/jds.2017-13411. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
105.Gueimonde M., Laitinen K., Salminen S., Isolauri E. Breast milk: A source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology. 2007;92:64–66. doi: 10.1159/000100088. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
106.Cabrera-Rubio R., Collado M.C., Laitinen K., Salminen S., Isolauri E., Mira A. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am. J. Clin. Nutr. 2012;96:544–551. doi: 10.3945/ajcn.112.037382. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
107.Li S.-W., Watanabe K., Hsu C.-C., Chao S.-H., Yang Z.-H., Lin Y.-J., Chen C.-C., Cao Y.-M., Huang H.-C., Chang C.-H., et al. Bacterial Composition and Diversity in Breast Milk Samples from Mothers Living in Taiwan and Mainland China. Front. Microbiol. 2017;8:965. doi: 10.3389/fmicb.2017.00965. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
108.Grönlund M.-M., Gueimonde M., Laitinen K., Kociubinski G., Grönroos T., Salminen S., Isolauri E. Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin. Exp. Allergy. 2007;37:1764–1772. doi: 10.1111/j.1365-2222.2007.02849.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
109.Olivares M., Albrecht S., De Palma G., Ferrer M.D., Castillejo G., Schols H.A., Sanz Y. Human milk composition differs in healthy mothers and mothers with celiac disease. Eur. J. Nutr. 2015;54:119–128. doi: 10.1007/s00394-014-0692-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
110.Ajeeb T.T., Gonzalez E., Solomons N.W., Koski K.G. Human milk microbial species are associated with infant head-circumference during early and late lactation in Guatemalan mother-infant dyads. Front. Microbiol. 2022;13:908845. doi: 10.3389/fmicb.2022.908845. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
111.Rutayisire E., Huang K., Liu Y., Tao F. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: A systematic review. BMC Gastroenterol. 2016;16:86. doi: 10.1186/s12876-016-0498-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
112.Pannaraj P.S., Li F., Cerini C., Bender J.M., Yang S., Rollie A., Adisetiyo H., Zabih S., Lincez P.J., Bittinger K., et al. Association Between Breast Milk Bacterial Communities and Establishment and Development of the Infant Gut Microbiome. JAMA Pediatr. 2017;171:647–654. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0378. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
113.Vuong H.E. Intersections of the microbiome and early neurodevelopment. Int. Rev. Neurobiol. 2022;167:1–23. doi: 10.1016/bs.irn.2022.06.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
114.Lu J., Drobyshevsky A., Lu L., Yu Y., Caplan M.S., Claud E.C. Microbiota from Preterm Infants Who Develop Necrotizing Enterocolitis Drives the Neurodevelopment Impairment in a Humanized Mouse Model. Microorganisms. 2023;11:1131. doi: 10.3390/microorganisms11051131. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
115.Xia J., Claud E.C. Gut Microbiome-Brain Axis as an Explanation for the Risk of Poor Neurodevelopment Out-come in Preterm Infants with Necrotizing Enterocolitis. Microorganisms. 2023;11:1035. doi: 10.3390/microorganisms11041035. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
116.Indrio F., Martini S., Francavilla R., Corvaglia L., Cristofori F., Mastrolia S.A., Neu J., Rautava S., Spena G.R., Raimondi F., et al. Epigenetic Matters: The Link between Early Nutrition, Microbiome, and Long-term Health Development. Front. Pediatr. 2017;5:178. doi: 10.3389/fped.2017.00178. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
117.Tognini P. Gut Microbiota: A Potential Regulator of Neurodevelopment. Front. Cell. Neurosci. 2017;11:25. doi: 10.3389/fncel.2017.00025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
118.Laue H.E., Coker M.O., Madan J.C. The Developing Microbiome from Birth to 3 Years: The Gut-Brain Axis and Neurodevelopmental Outcomes. Front. Pediatr. 2022;10:815885. doi: 10.3389/fped.2022.815885. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
119.Ihekweazu F.D., Versalovic J. Development of the Pediatric Gut Microbiome: Impact on Health and Disease. Am. J. Med Sci. 2018;356:413–423. doi: 10.1016/j.amjms.2018.08.005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
120.Valicenti-McDermott M., McVicar K., Rapin I., Wershil B.K., Cohen H., Shinnar S. Frequency of gastrointestinal symptoms in children with autistic spectrum disorders and association with family history of autoimmune disease. J. Dev. Behav. Pediatr. 2006;27:S128–S136. doi: 10.1097/00004703-200604002-00011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
121.Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T., Codelli J.A., Chow J., Reisman S.E., Petrosino J.F., et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013;155:1451–1463. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
122.Lu J., Claud E.C. Connection between gut microbiome and brain development in preterm infants. Dev. Psychobiol. 2019;61:739–751. doi: 10.1002/dev.21806. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]